解读2025年《Cell》将ECM列为新增衰老标志物的依据，以及ECM如何满足三大入选标准。
01 衰老标志物体系：从12到14的认知跃迁
伴随先进生物技术的发展，科学界对衰老的认知正在发生巨大转变。2025年，来自《Cell》的重磅文章将原来的**12种衰老标志物增加到14种：**包括5个衰老始动因素的基本标志物，3个衰老代偿反应的拮抗标志物，5个衰老功能衰竭的整合标志物以及心理社会隔离。**其中，细胞外基质（ECM）作为新增的第十三个衰老核心标志物（hallmarks of aging），为抗衰老研究提供了新的靶点。**ECM能驱动或加剧多个原有标志物，如影响线粒体稳态、促进细胞衰老、导致干细胞耗竭，成为了整合性标志物之一，并弥补原框架在空间维度的缺失。
02 因何入选：ECM如何满足三大严格标准？
能被列入衰老标志物必须符合以下三个严格标准：
**（1）关联性标准：**其表征与年龄增长带来的衰老密切相关；
**（2）加速性标准：**通过实验证明诱导其老化进程会加速衰老；
**（3）干预性标准：**用实验证明年轻的ECM能减缓衰老。
那么，细胞外基质（ECM）是如何满足以上三个标准而入选的呢？
首先，我们对细胞外基质（ECM）做个多方位的了解。
ECM是位于细胞外的三维网状结构，是细胞生存的微环境。目前，根据基质组学测序结果显示：编码人类ECM的基因大约有一千种以上，考虑到不同基因选择性剪切产生的蛋白异构体、翻译后修饰等，实际产生的蛋白数量和活性成分数量有可能是本身基因数量的数十倍甚至上百倍，这充分说明了ECM成分的多样性。
ECM的主要成分包括：用于维持3D支撑结构的胶原蛋白家族和弹性蛋白纤维；发挥细胞黏附迁移功能的层粘连蛋白和纤连蛋白；凝胶样基质的氨基聚糖和蛋白聚糖（包括透明质酸）等。**这些成分相互作用，共同构成了影响细胞存活、生长、迁移和分化的生命支架。**所有组织和器官的细胞都处于这个3D网状结构中，正常细胞一旦失去与ECM的接触，就会迅速发生“失巢凋亡”，由此可见ECM对细胞生长发育和生命活动的重要性。
**（图一）**成纤维细胞与ECM网状结构示意图
ECM入选衰老核心标志物（hallmarks of aging）的主要原因：
第一个标准：细胞外基质的变化与衰老密切相关。
作为生命的重要组成部分， ECM 是一个高度动态的网络结构，并通过多种基质水解酶（如基质金属蛋白酶MMP）不断进行降解重塑以维持ECM稳态。年轻ECM富含各种完整的胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖（如透明质酸）等成分，这些成分的比例适宜，交联适度，具有很好的粘弹性和机械性能，对细胞生长、抗炎、促进线粒体功能等年轻化的特质提供重要支持。
衰老过程中，ECM粘弹性逐渐降低，并伴随整个生物体的衰老过程，其内部原因是衰老的ECM在组成、结构和功能上发生显著退化，这种退化呈现出一定的组织特异性。比如，针对内脏器官组织的衰老多以细胞外基质（ECM）纤维化为主要表征，表现为胶原过度沉积、弹性纤维降解、低分子量透明质酸聚集、纤维连接蛋白异常；除了成分上的变化，衰老ECM整体拓扑结构失序，结构变得致密僵硬，导致细胞生长环境的进一步恶化、最终造成器官功能的丧失。
衰老皮肤组织的ECM主要因各种结构蛋白含量随年龄增长而下降，层粘连蛋白、透明质酸等一系列的**基质分子的合成数量也均呈现下降趋势，从而引发真皮ECM从连续、有序的网络结构转变为不连续、碎片化的结构，导致皮肤皱纹、松弛、干燥和弹性消失等衰老表征；**衰老皮肤的基质分子也在晚期糖基化终末产物（AGEs）的影响下过度交联，引发皮肤僵硬、回弹差等问题；此外，产生的诸如弹性蛋白片段、透明质酸片段，进入血液循环后持续激活免疫系统，引发慢性、低度的全身性炎症（即“炎性衰老”），进而损害远端的器官和组织，这解释了为何一个局部组织的ECM衰老，会波及全身。
由此可见，针对不同组织的ECM衰老，如从单一成分的增加或减少进行描述是片面的，应从结构的有序性、粘弹性、功能完整性的角度，整体把握ECM与衰老，才能真正领悟ECM作为衰老核心标志物（hallmarks of aging）的重要意义。
（图二）衰老时ECM的系统变化，如各种纤维断裂、糖基化修饰增加，整体结构塌陷、硬化等
第二个标准：通过实验证明诱导其老化进程会加速衰老
从ECM单一分子变化和ECM整体衰老两个角度，都能证明ECM符合该标准：
从单分子基因角度，科学家制备了Col1a1r/r基因突变小鼠，该突变产生的胶原难以降解，可以模拟组织老化过程中ECM胶原沉积和纤维化的过程。与野生型小鼠相比，Col1a1r/r基因突变小鼠出现了驼背、体重减轻、骨密度降低和高血压等早衰特征，整体寿命缩短**；由此证明，影响胶原蛋白的降解重塑引发的ECM稳态破坏，能加速衰老。**【4】
为了整体评价老化ECM在加速衰老中的作用，科学家将年轻小鼠的皮肤成纤维细胞培养在衰老成纤维细胞的 ECM 上，结果显示这些细胞相比常规培养的成纤维细胞，增殖率更低，且衰老相关特征更明显。该实验表明，衰老细胞能够通过ECM来诱导附近的年轻细胞衰老，从而导致衰老的恶性循环。
第三个标准：用实验证明年轻的ECM能减缓衰老
2013年Nature报道，裸鼹鼠具有超长寿命的核心机制是成纤维细胞分泌极高分子量的透明质酸（HMM-HA），透明质酸是ECM中凝胶样结构的重要分子，相比普通的HA，HMM-HA具有更好的增加ECM弹性和维持ECM稳态的作用。当科学家将编码HMM-HA合成酶的基因转入正常小鼠内，实验小鼠表现出肌肉骨骼功能改善、内脏器官年龄年轻、炎症减少和肠道屏障功能保留等积极变化。由此可见，增加ECM中凝胶分子的弹性，维持ECM的稳态，可以有效减缓衰老、延长寿命。
除了从单基因角度研究ECM外，科学家更喜欢采用年轻动物的组织，通过脱细胞工艺获得完整的细胞外基质（dECM）进行ECM抗衰老的研究。
**dECM是最接近天然状态的、成分完整的ECM，尽可能保留了细胞外基质（ECM）的三维结构、生物活性成分（如胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖等）和机械性能，并能提供细胞生长的全部微环境。**现已证明：从年轻小鼠获得的dECM可以修复老年间充质干细胞(MSCs)自我更新和骨形成能力的不足，降低老年细胞内ROS水平，并保持高水平的端粒酶活性和ATP。从年轻C57BL/6J小鼠心脏中分离出来的年轻dECM被证明可以促进衰老的心肌细胞的增殖；相反，无论是年轻还是衰老的心肌细胞，在衰老的dECM上培养时，都表现出增殖能力差、心肌细胞内“衰老色素”脂褐素积累、细胞氧化应激和功能退化等衰老迹象。
上述实验表明，即使对于老化细胞，年轻的ECM依然可以减缓、甚至逆转老化细胞的衰老，由此引发了学者探索旨在让年老细胞重新恢复年轻的“基质疗法（matritherapies）”。
ECM因满足以上三大标准，当之无愧成为了2025年新增的备受关注的衰老核心标志物。ECM的入选首次将抗衰标准从细胞内转向细胞外，为抗衰提供了新的重要方向和思路。
由于ECM成分的多样性和结构的复杂性，针对ECM的研究由过去单一成分的研究上升为基质组学的系统研究，研究ECM整体功能和结构完整性正逐渐成为主流。以脱细胞技术为主获得的结构完整、具备再生活性的dECM，无疑将成为未来最具潜力的生物材料之一，在基质抗衰疗法、精准老年医学、医疗美容等领域发挥重要作用。
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